SHP099 HCl

目录号：S8278 批次号：S827805

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₁₆H₂₀Cl₃N₅
	分子量	388.72	CAS号	2200214-93-1
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	10 mg/mL 25.72 mM
		Water	10 mg/mL 25.72 mM
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

SHP099是一种高效的、选择性的、具有口服活性的小分子SHP2抑制剂，IC50为0.071 μM，对SHP1没有活性。

靶点

SHP-2 ^[1]
(Cell-free assay)

0.07 μM

体外研究

SHP099抑制细胞增殖（KYSE-520细胞），IC50为1.4 μM。在磷酸酶和激酶库中，SHP099对其没有明显的生化抑制活性，说明SHP099对SHP2具有选择性。此外，在Caco-2细胞中，SHP099溶解性好（在pH6.8的buffer中溶解度大于0.5 mM）并具有高的通透性，没有明显外流现象^[1]。SHP099可使SHP2稳定在自我抑制的构象。它抑制RAS-ERK信号通路、抑制酪氨酸激酶受体所驱动的癌细胞增殖。临床前临床前安全性药理学检测时，在常用的49种药物不良反应靶点中，SHP099对5HT3仅有中等活性。SHP099对SHP1没有活性，在依赖于SHP2的MDA-MB-468和KYSE520细胞中，它能抑制p-ERK，IC50约为0.25 μM，但在A2058细胞中无此效应。在这些细胞中，p-AKT的水平未收到影响。SHP099在依赖于RTK的细胞中，通过直接作用于SHP2抑制MAPK信号通路和细胞增殖^[2]。

体内研究

SHP099具有良好的可接受口服暴露量(5 mg/kg PO, 565 μM/h)和口服生物利用度(46% F)。它是一种有效的、选择性的、高溶解性的、具有口服生物活性的SHP2抑制剂，在移植瘤动物模型中，能够浓度依赖性地抑制相应的信号通路并具有抗肿瘤活性^[1]。在KYSE520移植瘤模型中，口服SHP099会带来剂量依赖式的抗肿瘤活性，耐受良好^[2]。

细胞实验	细胞系	KYSE-520细胞
浓度	20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08和0.027 μM
处理时间	2 h
方法	将KYSE-520以30,000个细胞/孔的密度培养于96孔板，培养过夜，加入SHP2抑制剂（20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08和0.027 μM），于37℃下进行孵育，孵育2小时。加入30 μL lysis buffer终止孵育反应。
动物实验	动物模型	裸鼠 (移植瘤模型)
剂量	10, 30 或 100 mg/kg qd
给药处理	口服填喂

参考文献

SHP099 HCl在文献中得到引用

LILRB1-HLA-G axis defines a checkpoint driving natural killer cell exhaustion in tuberculosis [ EMBO Mol Med, 2024, 10.1038/s44321-024-00106-1]	PubMed: 39030302
Allosteric inhibitor of SHP2 enhances macrophage endocytosis and bacteria elimination by increasing caveolae activation and protects against bacterial sepsis [ Pharmacol Res, 2024, 201:107096]	PubMed: 38320736
Guided monocyte fate to FRβ/CD163+ S1 macrophage antagonises atopic dermatitis via fibroblastic matrices in mouse hypodermis [ Cell Mol Life Sci, 2024, 82(1):14]	PubMed: 39720957
Pharmacological inhibition of the Src homology phosphatase 2 confers partial protection in a mouse model of alcohol-associated liver disease [ Biomed Pharmacother, 2024, 175:116590]	PubMed: 38653109
Rational combination of SHP2 and mTOR inhibition for the treatment of hepatocellular carcinoma [ Mol Oncol, 2023, none]	PubMed: 36650715
The Immunosuppressive Roles of PD-L1 during Influenza A Virus Infection [ Int J Mol Sci, 2023, 24(10)8586]	PubMed: 37239931
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Identification of therapeutic sensitivities in a spheroid drug combination screen of Neurofibromatosis Type I associated High Grade Gliomas [ PLoS One, 2023, 18(2):e0277324]	PubMed: 36730269
Airway epithelial ITGB4 deficiency induces airway remodeling in a mouse model [ J Allergy Clin Immunol, 2022, S0091-6749(22)01342-2]	PubMed: 36243221
Phosphorylation of SHP2 at Tyr62 Enables Acquired Resistance to SHP2 Allosteric Inhibitors in FLT3-ITD-Driven AML [ Cancer Res, 2022, 82(11):2141-2155]	PubMed: 35311954

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